Nevenwerkingen van chemotherapie bij de palliatieve patient.

Dr. Marianne Hanssens

Medische Oncologie

Stedelijk Ziekenhuis - Roeselare

Inleiding

De huidige oncologische behandelingen worden zoveel mogelijk op een ambulante manier via de dagkliniek toegediend. De voornaamste bedoeling hiervan is de kankerpatient zolang mogelijk in zijn vertrouwd milieu te houden en hospitalisatie tot een strikt minimum te beperken.
Dit betekent dat de huisarts, meer dan ooit, geconfronteerd zal worden met zeer uitleenlopende problemen die de kankerpatient zal ondervinden.
Na het vernemen van de diagnose "kanker" of " niet meer kunnen genezen " komt dan nog de vrees voor de nevenwerkingen van de behandeling, ziek zijn, aftakeling.
Chemotherapie wordt ervaren als een dramatische, ingrijpende gebeurtenis en brengt heel wat angstgevoelens teweeg bij patient en familie.
De filosofie van de behandeling van een gemetastaseerde ziekte wijkt in belangrijke mate af van deze van de adjuvante behandeling, of  met andere woorden  behandeling met curatieve bedoeling.
In de adjuvante behandeling is de prioriteit de verbetering van de overleving. Dit wil zeggen dat we heel wat toxiciteit moeten aanvaarden, en de dosisintensiteit respecteren om de gunstige effecten op lange termijn niet te compromiteren.
Bij de palliatieve patient ligt het accent op optimaliseren van de levenskwaliteit. Het nastreven van een levensverlenging blijft van groot belang, maar wanneer er een keuze moet gemaakt worden tussen een ernstige toxiciteit zal men eerder een dosisreductie toelaten of chemotherapie uitstellen. De balans tussen toxiciteit van een behandeling en symptomen van de ziekte moet steeds in evenwicht blijven. Tijdig herkennen en, zo mogelijk voorkomen of behandelen van nevenwerkingen is dus zeer belangrijk.

Indeling van de nevenwerkingen in functie van het aangetast orgaan.

1. Hematologische toxiciteit

Bijna alle cytostatica zullen een zekere graad van beenmergdepressie veroorzaken. De remmende werking van cytostatica gebeurt in het beenmerg, thv de multipotente stamcellen maar ook in de uitrijping van de specifieke cellijnen.

De ernst en de duur van de beenmergdepressie zal bepalend zijn voor de toegediende dosis cytostatica, de toedieningswijze, de intensiteit waarmee de behandeling kan toegediend worden en het gebruik van de verschillende combinaties.

De ernst van de te verwachten hematotoxiciteit is niet alleen afhankelijk van het cytostaticum maar ook van de leeftijd van de patient, de aanwezigheid van maligne beenmerginvasie, voorafgaande chemo- en of radiotherapie, de algemene toestand van de patient.

Als gevolg van deze beenmergdepressie onstaat er een leucopenie met vnl. Granulopenie, trombocytopenie en anemie.

1.1. Leukopenie - neutropenie

Bij patienten men een gedaald aantal granulocyten stijgt het risico voor ernstige infecties. Dit is zeker het geval wanneer de granulocyten minder zijn dan 5OO / mm3 bedragen gedurende meer dan 5 dagen.

Indien de patienten koorts ontwikkelen met eventueel rillingen en algemeen onwel zijn   is een bloedcontrole zeker aangewezen. Als  er  dan een leukopenie aanwezig is , is hospitalisatie noodzakelijk voor een behandeling met breedspectrumantibiotica. Deze toestand is immers een ernstige situatie met een hoge mortaliteit indien niet behandeld.
Bij koorts en neutrofielen  minder dan 5OO/ mm3,  of een neutropenie die 5 dagen duurt kunnen we groeifactoren geven. In deze  indicaties is er een terugbetaling voorzien.Deze kunnen de leucopenie beduidend verkorten of zelfs verhinderen.
Meestal zal dan bij de volgende chemotherapie een dosisreductie  gebeuren of zal de behandeling  1 week uitgesteld worden.

1.2 Trombocytopenie

Sommige cytostatica hebben een remmende invloed op de aanmaak van trombocyten. Tekort aan bloedplaatjes kan aanleiding geven tot epistaxis, petechieen maar ook tot ernstige gastro-intestinale bloedingen of hersenbloedingen.
Bij een thrombocyten aantal van minder dan 20.000/mm3 zullen we plaatjestransfusie profylactisch toedienen.

1.3 Anemie

Door het lange halfleven van de rode bloedcel ( 120 dagen) is anemie, geinduceerd door chemotherapie zelden ernstig. Er moet een differentiaal diagnose gemaakt worden tussen anemie door beenmergdepressie, door hemolyse, door chronisch bloedverlies of door beenmerginvasie.
Eens het Hb < 11 gr/dl. Kunnen we erytropoeitine sc voorschrijven.
Bij symtomatische bloedarmoede zal transfusie van packed cells noodzakelijk zijn.

2. Gastro- intestinale bijwerkingen.

2.1. Misselijkheid en braken, wordt , samen met haarverlies, door de patient als de  meest traumatische  bijwerkingen ervaren.
Sinds het gebruik van de  5HT3 antagonisten kan men echter in 75 à 80 % van de patienten een voldoende controle van misselijkheid en braken bekomen.
De ernst van misselijkheid en braken wordt bepaald door verschillende factoren
- Het soort cytostaticum
- De dosis van het cytostaticum
- Het patientenprofiel
- Vroegere ervaringen met chemotherapie.

De verschillende vormen van misselijkheid en braken:
- Anticipatoir braken
- Vroegtijdig braken
- Uitgesteld braken.

Praktisch gezien wordt de volgende anti-emetische therapie gebruikt:

Laag emetogene cytostatica: litican intraveneus en zonodig nog peroraal gedurende 3 à 4 dagen.
Matig emetogene cytostatica: 5HT3 antagonist ( zofran, kytil, novaban) intraveneus en per os gedurende 3 tal dagen.
Hoog emetogene cytostatica: 5HT3 antagonist intraveneus gecombineerd met corticoiden, gevolgd door perorale behandeling gedurende 3 à 4 dagen, eventueel nog te combineren met litican.

Bij anticipatoir braken is een anxiolyticum dikwijls zeer nuttig.

Bij  uitgesteld braken kan nog gebruik gemaakt worden van haloperidol of vogalene. Corticoiden kunnen hier ook helpen.

2.2 Stomatitis - oesophagitis.

Verschillende cytostatica kunnen een zeer pijnlijke mondontsteking en oesophagitis veroorzaken. Dit  kan  5 à 15 dagen na de chemotherapie ontstaan.
Door de pijn is voedsel-  of drankinname soms onmogelijk. Ernstige vormen gaan gepaard met surinfectie, bloeding en ulceratie

De behandeling is hoofdzakelijk lokaal met ijsblokjes en lokaal verdovende  mondspoeling.

 Mondspoeling
  
  Xylocaine 400 mg
  Prednisolone 200 mg
  CMC 2 gr
  Nystatine 1 fles
  Propyleenglycol 10ml
  Aqua ad 500 ml
  Eventueel 5 dr muntolie ( voor de smaak)

Bij ernstige voedingsproblemen is het soms noodzakelijk tijdelijk parenterale voeding toe te dienen.
Bij mucositis veroorzaakt door methotrexaat kunnen mondspoelingen met ledervorin nuttig zijn.
Andere orale problemen kunnen xerostomie, herpes labialis, moniliase ..

2.3 Diarree en constipatie

Constipatie

Bij het gebruik van vincalkaloiden kan constipatie heel ernstig zijn met zelfs een paralytische ileus.
Ook het gebruik van 5HT3 antagonisten ( Zofran, kytril, novoban ) kan dikwijls constipatie veroorzaken. Profylaxie is hier de boodschap. Best met een laxativum.

 Diarree

Diarree kan gecombineerd zijn met mucositis . Deze kan zeer ernstige vormen aannemen met dehydratatie  en neutropenie waarvoor hospitalisatie noodzakelijk is. ( 5-FU, cisplatinum, ara C)
Meestal echter volstaat een symptomatische behandeling met loperamide en voldoende vochtinname.
Bij Irinotecan (CPT 11) kan 5 à 7 dagen na de behandeling ernstige diarree optreden. Deze diarree dient onmiddelijk met loperamide om de 2 uur tot 12uur na de laatste slappe stoelgang behandeld te worden.

3. Haaruitval

Haaruitval is voor de meeste patienten een traumatische gebeurtenis
Alopecie kan beperkt of totaal zijn.
Enkele producten waarbij we met zekerheid haaruitval kunnen voorspellen zijn: adriamycine, ifosfamide, taxol, taxotere, cyclofosfamide, cisplatinum, DTIC.
Enkele producten waar het mogelijk is haarverlies te hebben; CPT 11,  topotecan, vincristine, methotrexaat, bleomycine, mustine, hydroxyurea, navelbine, oxaliplatine.
Er bestaat geen behandeling voor. Na het stoppen van de chemotherapie komt de haargroei vrij snel terug.

4. Dermatologisch

4.1. huidafwijkingen.

Deze  afwijkingen zijn meestal niet ernstig of levensbedreigend, maar het is toch belangrijk ze te herkennen als nevenwerking van de chemotherapie, al ware het maar om de patient gerust te stellen.

Hyperpigmentatie van de huid, slijmvliezen, tanden, haren of nagels. Deze hyperpigmentatie kan diffuus zijn maar kan ook voorkomen op aan licht blootgestelde lichaamsdelen.
Vrij  typisch is een serpigineuse hyperpigmentatie  op  het verloop van een veneus traject na injectie van 5- FU.
Een palmair-plantair erytheem, of hand-food syndroom genoemd wordt vooral gezien bij 5-FU.  Hiervoor kan pyridoxine ( 50 mg po 3 keer per dag) helpen. Indien dit in ernstige graad voorkomt is het een reden om de chemotherapie uit te stellen of de dosis aan te passen. Dit kan ook voorkomen bij Xeloda.
Een maculo-papulaire rash  kunnen we zien bij Taxotere en Gemzar.( corticoiden kunnen dit verhelpen.)

4.2. Nagelafwijkingen

Ter hoogte van de nagels kunnen pigmentatieveranderingen optreden, hyperpigmentatie onder invloed van adriamycine is vrij typisch.
Groeistoornissen secundair aan een remmende invloed op de nagelmatrix met het verschijnen van Beau lines.
Onycholysis  is typisch voor taxotere.
Dystrofische nagels
Voor deze afwijkingen bestaat geen behandeling,.

4.3. Radiatie recall fenomeen

Weken tot jaren na de radiotherapie kan in een vroeger bestraald gebied onder invloed van bepaalde cytostatica, opnieuw een hevige roodheid tot verbranding optreden.
De behandeling bestaat uit koele vochtige compressen, lokaal corticoiden en flammazine.

4.4. Photosensitiviteit

Door het gebruik van cytostatica kan onder invloed van UV licht ernstige zonnebrand of hyperpigmentatie ontstaan. We raden patienten dan ook aan steeds een zonnecrème met hoge bescherming te gebruiken bij blootstelling aan zonlicht. Een recent doorgemaakte zonnebrand kan reactiveren na het gebruik van cytostatica.

5. Overgevoeligheidsreacties

Deze zijn relatief zeldzaam en kunnen varieren van urticaria naar angioneurotisch oedeem, bronchospasmen, vaso-dilatatie en shock. Bij het gebruik van Taxol is een overgevoeligheidsreactie tamelijk frequent. Om die reden worden de patienten dan ook vooraf behandeld met corticoiden ( dexamethosone 20 mg 12 uur en 6 uur voor de toediening van Taxol, een half uur voor de toediening wordt nog antihistaminica toegediend). Bij Taxotere is deze overgevoeligheidsreactie ook gekend, om deze reactie (en ook de vochtretentie) te vermijden  worden ook  corticoiden gegeven. ( dexamethasone 8 mg twee maal per dag gedurende  3 dagen te starten de dag voor de behandeling.)

6. Toxiciteit op de ogen

Conjunctivitis kan veroorzaakt worden door 5-FU, Methotrexaat, Ara - C. De behandeling bestaat door overvloedig indruppelen van kunstmatige tranen. Bij Methotrexaat conjunctivitis kan lokaal Ledervorin collyre ingedruppeld worden.
Op lange termijn kan cataract ontstaan, diplopie, retinadegeneratie, papiloedeem of optische neuritis.

7. Cardiotoxiciteit

De  best gekende cardiale toxiciteit is deze veroorzaakt door antracyclines. We onderscheiden 3 vormen.
 
 Acute toxiciteit presenteert zich vnl. als arythmieen of ST- segment daling.
 Deze toxiciteit is dikwijl subklinisch en wordt zelden gediagnosticeerd. Enkele  fatale gevallen van ventrikeltachycardie en ventrikelfibrillatie zijn echter beschreven.

Subacute toxiciteit ontstaat in de eerste dagen of uren na de behandeling en bestaat hoofdzakelijk uit een toxische myo-pericarditis.

Chronische toxiciteit presenteert zich als een congestieve hartinsufficientie. Ze is dosisafhankelijk en irreversiebel. Om deze redenen bestaan er maximaal cumulatieve dosissen voor Adriamycine, Mitoxantrone of Epirubicine.

Bleomycine kan pericarditis geven.
Hoge dosis Cyclofosfamide gebruikt in beenmergtransplantatie kan zelden aanleiding geven tot myo-pericarditis of tot een fatale myocard necrose.
5-FU kan aanleiding geven tot angineuze pijn met  ischemische EKG wijzigingen en cardiale enzymestijgingen. ( vooral bij patienten met voorafgaand hartlijden.) Prinzmetal''s angina wordt sporadisch beschreven.

Risico patienten zijn patienten die vooraf bestraald werden op de linker thorax of met een onderliggende cardiovasculaire ziekte.

8. Longtoxiciteit

Irreversibele longfibrose kan veroorzaakt worden door hoge dosissen bleomycine, busulfan, hoge dosis cyclofosfamide, methotrexaat, mitomycine C.
Risico patienten voor het ontwikkelen van longfibrose zijn:
 -patienten met voorafbestaand CARA lijden
 -oudere patienten
 -voorafgaande bestraling op de long
 -rokers
 -patienten onder zuurstoftherapie
 -lever- of nierinsufficientie

9. Hepatotoxiciteit

Verschillende cytostatica kunnen gestoorde levertesten geven.
De afwijkingen kunnen zich beperken tot een vettige degeneratie,  of evolueren naar hepatocellulaire necrose, cholestase, VOD of cirrhose.

10. Blaas

patienten die behandeld worden met hoge dosis Cyclofosfamide of Ifosfamide kunnen hemorrhagische cystitis doormaken. Deze is gekenmerkt door een ernstige dysurie, pallakisurie en hematurie. Uitzonderlijk kan ze aanleiding geven tot fibrose en blaasschrompeling. Om deze reden wordt steeds Mesna toegediend in combinatie met ifosfamide of cyclofosfamide. Voldoende vochtinname is hier ook belangrijk. Eventueel kan Lysomucil per os gedurende een 2 à 3 dagen na de chemotherapie nuttig zijn.

11. Renale toxiciteit

Urinezuurnefropathie

Risicopatienten zijn patienten met bulky disease, met een snelle turnover van de tumorcellen en met een chemotherapie gevoelig carcinoom.
Klinisch presenteert zich  de patient met algemeen onwel zijn, nausea, braken, malaise, anorexie en oligurie. Bij een bloedonderzoek worden tekenen van acute nierinsufficiente vastgesteld met verhoogde creatinine, verhoogd ureum, hyperuricemie, hypocalcemie en hyperfosfatemie.
De behandeling van urinezuurnefropathie bestaat uit intraveneuze hydratatie, mannitol, furosemide en eventueel dialyse.
Preventie blijft het allerbelangrijkste met voldoende hydratatie, urinealkalinisatie en allopurinol.

Tumorlysis syndroom

Wordt veroorzaakt door een massieve celdood en lyse van tumorcellen met als gevolg hyperkaliemie, hyperfosfatemie, hypercalcemie en hyperuricemie.
Secundair op deze electrolietstoornissen ontstaat een acute nierinsufficientie met hartritmestoornissen of plotse dood.

Nefrotoxische medicatie

Bepaalde cytostatica kunnen een verslechtering van de nierfunctie geven. ( cisplatinum,  streptozotocine, mitomycine C, methotrexaat...) Bij deze patienten wordt liefst geen nefrotoxische antibiotica toegediend.

12. Neurotoxiciteit.

Klinisch

Mentale veranderingen, dementie
Perifere neuropathie, paresthesieen
Spierpijn
Urinaire / faecale incontinentie
Globus / constipatie
Convulsies, ataxie
Coordinatiestoornissen.

De perifere neuropathie is veruit de meest frequente neurotoxiciteit.
Neurotoxische cytostatica zijn  Cisplatinum, Carboplatinum, Oxaliplatin, Vincalkaloiden, ( Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinorelbine) Taxanen (Taxol, Taxotere) .

Typisch voor oxaliplatin is een acute neurotoxische reactie die zich presenteert als dysesthesie en   / of paresthesie thv de extremiteiten door koude uitgelokt. Deze symtomen treden op enkele uren na de toediening en verdwijnen na enkele dagen. Sporadisch kan kort na de infusie van oxaliplatin een laryngofharyngeale dysesthesie optreden, de symptomen verdwijnen binnen enkele uren.

13. Varia

Toediening van Bleomycine kan een flu- like syndroom geven met hoge koorts, spierpijn,  arthralgieen. Preventie en behandeling met paracetamol is essentieel.

Gemcitabine kan de avond van de toediening eveneens een flu-like syndroom geven met kortademigheid. Dit wordt behandeld met corticoiden.

Taxol kan uitgesproken myalgieen te weeg brengen soms pas optredend enkele dagen na de toediening. Best te behandelen met paracetamol. Dit kan enkele dagen duren.

Door chronische immuundepressie zien we bij kankerpatienten frequenter
Recidiverende erysipelas, herpes zoster, recidiverende herpes simplex,

Chronische vermoeidheid, anorexie, slechte smaak, smaakveranderingen zijn veel voorkomende problemen bij cytostatica zonder  afdoende behandeling.

Besluit

Tijdig herkennen en zo mogelijk behandelen van nevenwerkingen veroorzaakt door chemotherapie is essentieel en zal de levenskwaliteit van de kankerpatient verbeteren.